卢兴国叶向军莫伟明
MA的诊断分为两个步骤：贫血的性质诊断和明确性质后的病因诊断。贫血的定性由细胞形态学或形态学与血清叶酸和维生素B12的联合检查作出。贫血性质确定后的病因诊断需要临床医生的智慧。
整合诊断的基本思路
MA巨变细胞的形态定义是巨变细胞的典型性和显著性（叶酸或维生素B12缺乏的相关形态）。在分析诊断中应强调整体观察，如临床表现和一般血液学的检验结果，对骨髓象的观察重点应放在细胞整体变化上。在一些分析指标中，多考虑其变化的意义。
如红细胞参数MCV、MCH和MCHC是否都是一致的异常高值，尤其是简便实用的红细胞数与Hb浓度的比值是否明显分离（降低）；同时伴有WBC和PLT两系重度减少时还要考虑是否为其他情况；脾肿大中，若巨脾很可能为其他血液病。
当出现与丢失过多（如慢性腹泻），生理需要量增加（如孕妇、婴幼儿和少年生长发育期），吸收过少（如萎缩性胃炎或胃切除，内因子缺乏），以及摄入量持续不足（如偏食或饮食不合理）等原因相关的慢性贫血时应疑及本病。
伴有舌烧灼感、舌乳头萎缩表面平滑，浮肿等体征和（或）同时伴有肝脾轻度肿大，WBC和PLT轻度中度减少的中重度贫血；有神经精神症状（易被当作神经系统疾病）的贫血；外周血多分叶核粒细胞以及大红细胞高色素性为主的中、重度贫血也应考虑MA的可能。因这些症状或体征与其他贫血如缺铁性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等所见的主要表现明显不同。
形态学诊断与报告
MA的形态学定义是贫血、细胞巨变的典型性与显著性，并为给予维生素B12或叶酸而很快得到纠正，同时又无其他血液疾病。因此就形态学诊断而言“MA”是可以明确下结论又为经治疗后可以纠正贫血恢复形态学的独立血液病名。少数患者有维生素B12的缺乏而无贫血，则为单一的维生素B12缺乏症或MA的早期表现。对有其他血液病者（如血液肿瘤）应报告某血液病伴MA或造血细胞巨变。
遇不典型病例，需要进一步检查证实，或经临床短期治疗后复查重新评估。与MDS不易鉴别时，以先疑似MA为原则，只有排除了MA才有MDS的更大可能性。与缺铁并存时，细胞外铁阴性，内铁减少，并出现低色素性大红细胞特征，骨髓巨变的有核红细胞形态可以被掩盖而变得不典型，可以报告为维生素B12或叶酸与铁共缺乏所致的贫血或混合营养不良性贫血；此外，MA血清铁、运铁蛋白饱和度、血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，降低时则可以提示合并缺铁。
贫血程度与疾病典型性
1.轻度MA为Hb在90~g/L（男）或90~g/L（女）的患者，少见，约占MA的10%。临床上，轻度MA见于有明显神经系统症状的患者，贫血症状不明显。对形态学检验来说，轻度MA的诊断宜慎重，骨髓细胞出现明显巨变时才是诊断的首要条件。
2.中度MA为Hb90~60g/L者，有较为明显的贫血症状。一般，Hb在80g/L以上患者很少出现骨髓细胞巨变的典型性和显著性。
3.重度MA为Hb60~30g/L者,有明显的贫血症状和骨髓细胞巨变的典型性和显著性。凡骨髓细胞巨变有典型性和显著性所见者都容易作出诊断和鉴别诊断，并预示有良好的治疗反应。
4.极重度MA为Hb30g/L者，较少见，约占MA的10%~15%。临床上常怀疑为血液肿瘤，形态学检验需仔细慎重。
5.不典型MA有下列表现者视为不典型MA：伴有WBC或PLT重度减少者；伴有明显的高间接胆红素血症者；骨髓细胞巨变不典型和（或）不显著者；贫血轻度而骨髓细胞巨变显著者；粒系细胞巨变形态怪异似不典型单核细胞或出现MDS时所见的病态造血细胞等。
对这些不典型MA应注意分析辩别，在排除了其他血液病或其他疾病的伴随表现后形态学结论宜报告提示MA或MA可能等，并建议进一步检查（如血清叶酸和维生素B12）或诊断性治疗试验，尚需排除其他疾病（如MDS、红血病、溶血性贫血）。
临床上影响最大的是把MA误诊为MDS，如将MA误为MDS急性小剂量化疗，在一定程度上减少造血细胞的同时出现大量细胞的胞核均质性变化。
形态学诊断标准
（陈朝仕、卢兴国，）
由于MA骨髓细胞巨变表现为显著性和典型性，而且这种形态学异常几乎不见于其他病理情况，故形态学诊断简便易行。
一、基本标准
基本标准有以下两条。两条中第二条是最重要的，因第一条是第二条的结果，并可将MA分为粒细胞巨变为主型和幼红细胞巨变为主型（或红系与粒系细胞混合巨变型）。
1．贫血贫血为大细胞高色素性或大细胞正色素性，血红蛋白大多90g/L，可低至20g/L，MCVfl，MCH27pg。贫血越明显，红细胞指数增高越显著，尤其是血红蛋白浓度与红细胞计数值背离越显著，诊断意义越大。
2．骨髓细胞巨变造血旺盛，细胞巨变具有显著性和典型性（细胞群体性质异常），通常以幼红细胞变化为主，也可以粒系细胞异常为主。
二、确定MA病因或原因标准
MA形态学诊断成立后，临床上需要明确其病因或原因为叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，是单纯营养不合理性还是其他疾病所致，以及是否需要进一步作其他检查。
1．检查项目
①测定血清维生素B12浓度降低。
②测定血清叶酸减少（可伴有血清维生素B12减少）。
③检查维生素B12吸收试验证明吸收障碍。
④胃酸分析为真性胃酸缺乏或抗胃壁细胞抗体阳性。
⑤神经系统症状表现亚急性脊髓联合变性。
⑥妊娠3个以上。
⑦婴儿（3个月至2岁）。
⑧铁和其他维生素等营养物缺乏。
⑨相关药物。
⑩遗传性疾病或先天性缺陷
2．原因或病因确定
符合①者为维生素B12缺乏性MA。
符合②者为叶酸缺乏性MA。
符合②或①和⑧者为混合营养不良性贫血（红细胞为大细胞低色素性特征）。
符合①、③~⑤者为恶性贫血（PA）。
符合②或①和⑥者为孕期MA。
符合②或①和⑦者为婴儿MA。
符合②或①和⑨者为药物相关性MA。
符合②或①和⑦与⑩者为遗传性疾病或先天性缺陷相关性MA。
3．原因或病因解释恶性贫血（PA）曾是维生素B12缺乏症的同义名，是一个自身免疫性疾病。因胃黏膜萎缩而使内因子生成障碍和胃酸缺乏影响维生素B12与R蛋白的分离，进而导致维生素B12吸收性障碍而发生的MA，主要见于西半球，大多为中老年人患病，有遗传倾向。
PA在我国少见。维生素B12缺乏性MA的病因，临床上多见的是中老年人慢性胃肠道疾病以及胃肠切除所致者（图1）；饮食性维生素B12摄入不足（如长年严格素食者和喂养不当的婴幼儿）和需要量增加（如妊娠和生长期青少年）所致者较少，相关药物（二甲双胍、对氨基水杨酸钠、新霉素）影响维生素B12吸收，胰腺疾病（胰蛋白酶分泌缺乏，影响与R蛋白结合的维生素B12释放）和肠道寄生虫（鱼绦虫竞争维生素B12）者都为罕见原因或病因。
图1胃癌术后16年发生维生素B12缺乏性MA
骨髓涂片标本，细胞巨变以不同阶段的中性粒细胞为主
叶酸缺乏性MA多为营养性不良（长期素食、偏食、嗜酒和不理的烧煮）性饮食摄入不足和妊娠时期生理需要量增加所致。孕期MA通常由叶酸缺乏引起，因叶酸需要转运至生长的胎儿，至妊娠的中晚期叶酸的需要量可以增加至正常的5~10倍，极易发生叶酸缺乏性MA，尤其在发展中国家。
孕妇叶酸缺乏除了发生MA外，还可使先兆子痫和胎盘早期剥离的发生率增加，以及引起胎儿神经管畸形。婴儿MA较多由叶酸缺乏引起，常系喂养不当和患儿腹泻等多原因构成。
叶酸缺乏性MA的其他病原或原因，如吸收不良性减少的非热带口炎性腹泻（又称儿童脂肪泻和麦胶性肠病，为小肠黏膜绒毛萎缩，造成对摄入的麦麸过敏等异常，大便呈水样或糊状、量多、泡沫多、脂肪多且很臭，此病常见于温带地区）、热带口炎性腹泻（见于西印度群岛、南印度、非洲南部部分地区和东南亚地区的地方性流行病，临床表现与非热带口炎性腹泻类似）、其他肠道疾病（肠炎、小肠切除和淋巴瘤浸润等）、相关药物（苯妥英钠、扑痫酮、苯巴比妥，干扰吸收），还有病理性需要量增加（如溶血性贫血、白血病和慢性剥脱性皮炎）等，都是临床少见者。
一些遗传性疾病和先天性维生素B12和叶酸代谢缺陷所致的MA非常罕见，大多数在婴儿期起病，少数至青少年才出现症状和体征。
有实验室条件可同时检测红细胞叶酸。因红细胞叶酸不受撮入食物中叶酸等因素的影响，比血清叶酸更能反映组织的叶酸水平。加之维生素B12缺乏时，叶酸亦会降低。因此，理想方法是血清叶酸、红细胞叶酸和血清维生素B12同时测定。
血清维生素B12减低，血清叶酸正常或稍高，红细胞叶酸减低为维生素B12缺乏；血清叶酸减低，红细胞叶酸减低，血清维生素B12正常为叶酸缺乏。血清维生素B12和叶酸以及红细胞叶酸三者同时缺乏者为维生素B12和叶酸缺乏。对于给予叶酸和（或）维生素B12后不见明显疗效的病例，应配合临床重新审视形态学检查的结果及其他可能问题。对无条件测定血清叶酸和维生素B12的单位，可采用诊断性治疗试验。骨髓组织病理学检查不是MA诊断的主要方法。
治疗试验性诊断
治疗试验性诊断即诊断性试验。本法简单易行，准确性较高，也可达到MA是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏引起的原因判断。即便是具有叶酸和维生素B12测定的单位也是一种鉴别MA由叶酸缺乏所致还是维生素B12缺乏引起的方法，尤其是维生素B12缺乏的不是素食者又无胃肠道疾病症状，可以不做进一步病因评估而简单地予以治疗。
方法是给予患者小剂量叶酸或维生素B12观察疗效反应7~10天，若4~6天后网织红细胞上升，应考虑为相应的物质缺乏。给予小剂量叶酸对于维生素B12缺乏性MA无效，而改用药理量的叶酸对改善维生素B12缺乏的血液学异常亦可有效。
但此时患者原有的神经系症状不改善或加重，这是因为给予药理量的叶酸增加了造血系统对维生素B12的利用，可以加重维生素B12的缺乏。因此，本实验方法不仅可用于诊断叶酸缺乏性MA，还可用以鉴别维生素B12缺乏性MA。通常，MA患者在给予维生素B12或叶酸后的2~3天，自觉症状好转，骨髓细胞巨变形态基本消失，随后是网织红细胞的升高，表明治疗快速显效。
我国综合诊断标准
（详见最新版《血液病诊断及疗效标准》）
鉴别诊断
MA属大细胞性贫血，又是伴有其他血细胞减少的贫血，少数患者还有黄疸、间接胆红素增高和（或）网织红细胞增高。因此，MA既需要与其他大细胞性贫血，又需要与其他全血细胞减少的贫血以及溶血性贫血相鉴别。在细胞巨幼变形态上，MA还需要与类巨变细胞性贫血相鉴别。
一、伴细胞巨变的其他血液病
MA虽然多有原发病，但原发病为非其他造血系统疾病，如在其他造血系疾病中发生的细胞巨变或MA则为大多为伴发的次要诊断。加之由叶酸和（或）维生素B12缺乏所造成的特定形态学和明确治疗的显著效果，故MA在形态学诊断中需要与其他伴有巨变细胞的贫血相鉴别。
其他伴巨变细胞的血液病为常为伴随的一个相关病理表现，多有血清叶酸（或）维生素B12的减少。主要见于溶血性贫血、白血病初发时、白血病化疗缓解造血恢复时，还有感染等，是由于细胞更新加速、叶酸需要量增加造成叶酸缺乏。这些疾病的共性特点是它们中的少数病人伴有骨髓少量细胞的典型巨变或轻度巨变，其中仅个别患者有典型的和显著的骨髓细胞巨变，给予叶酸和（或）维生素B12对细胞巨变显著者亦显效。
1．溶血性贫血
一些慢性溶血性贫血由于溶血和造血亢进，造血细胞更新加速对叶酸的消耗和需要量激增可以致使叶酸相对不足，可以伴发骨髓细胞增大，常见细胞轻度增大和核染色质疏松，但发生典型和显著的巨幼变者还是少见。一般血液学检查MCV和MCH增高（轻中度增高，除非偶发病例）但不及MA显著。
网织红细胞大多明显增高（5%~10%），由于红细胞不均一性显示RDW值明显增高，常见多染性红细胞，可见靶形红细胞等。这些与MA有所不同。除了自身免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿外，一般不出现类巨变形态。在慢性溶血性贫血的基础上发生急性溶血时，可以在数日内出现骨髓细胞巨变。
2．急性白血病
急性白血病伴有骨髓细胞典型和显著巨变见于两种极为少见的情况：白血病初诊时和化疗获得缓解而造血恢复（图2）时，引起的主要原因为肿瘤细胞过度增生和造血恢复时所需叶酸量增加。急性白血病继发MA约占急性白血病的0.4%。
图2儿童ALL化疗缓解时的骨髓细胞轻度巨变
3．其他血液病
许多骨髓造血亢进的疾病，尤其在短期内造血急聚增加者，可使骨髓细胞出现胞体增大或巨变，尤其是原先叶酸或维生素B12贮存不足时。但形态学检验所见的这些病例发生的细胞巨变大多为轻度改变，主要表现为核染色质的细疏和胞体轻度增大，或仅见少量或个别较为典型的巨变细胞。
对这些患者的诊断应密切结合其他检查（如血清叶酸和维生素B12），由于普遍关心的是血液病等原发病及其主要的病理改变，而对此重视者不多，除非出现典型而显著的骨髓细胞巨变。粒细胞缺乏症恢复期以及其他原因引起粒细胞明显增生时也可见轻中度的粒细胞巨变。给予粒细胞集落刺激因子后的一部分患者中，也可见粒系细胞的巨变（图3）。
图3给予粒细胞集落刺激因子和感染时的粒细胞巨变
a为给予粒细胞集落刺激因子时骨髓杆状核和中性分叶核粒细胞轻中度巨变；b为感染时出现的不同阶段粒细胞巨变
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