卢兴国章良叶向军
铁过多性贫血患者的红细胞在体内大量破坏，血红蛋白中的铁以含铁血黄素形式再分布或沉积于组织中。另一方面，贫血又可以促使肠道铁吸收增加，还有贫血严重者需要多次输血意味着铁的输入性增加。这些因素的共同作用，最终可以出现肝、胰、皮肤等组织铁负荷过重，严重者可以发生血色病等疾病。
其他铁过多性贫血指骨髓中铁粒幼细胞增多，但未形成环形铁粒幼细胞或者不符合SA标准者的一类贫血，常见的有铅中毒、地中海性贫血、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、白血病和MDS等。
血色病
血色病（hemochromatosis，HC）是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官，并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。该病分为遗传性和继发性。
遗传性血色病（hereditaryhemochromatosis，HH）发病遍及全球，又称为原发性血色病，以白种人居多，北欧人群发病率可高达1/。大约1/10白色人种是血色素沉着病基因（hemochromatosisgene，HFE）突变基因携带者。我国原发性血色病的发病率尚无确切统计数字，但各地均有报道。主要症状是由于小肠铁吸收过量，引起体内铁绝对量增多和组织损害,导致皮肤色素沉着遍及全身而呈青铜色、金属或石板样灰色，同时过多的铁在肝、心和内分泌等器官沉积，引起糖尿病、心力衰竭、肝硬化和关节痛等疾病，最终导致多器官功能衰竭。
原发性血色病是与人类白细胞抗原（humanleukocyteantigens，HLA）相关的常染色体隐性遗传病，近90%为HFE基因相关的CY突变（CY／CY）使HFE蛋白与运铁蛋白受体（transferrinreceptor，TfR）结合受到抑制，从而对铁吸收的反馈抑制作用减弱，使肠道对铁的吸收增加发生铁过多。此外，铁代谢相关的基因，如TfR2、HJV、HAMP、FPN1等发生突变也会引起血色病的发生。根据缺陷基因的不同临床可分为5种类型。
继发性血色病见于多种原因引起的顽固性贫血（如地中海贫血、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性球形红细胞增多症），反复输血（如再生障碍性贫血、纯红细胞性再生障碍性贫血、肾功能不全），以及服用含铁量过高的食物或制剂（如非洲撒哈拉地区黑人喜用铁桶酿造啤酒，该地区20%的男性有血清铁蛋白及运铁蛋白饱和度增高）。过量的铁质沉着于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞系统，最终导致血色病的发生。
血色病患者血清铁蛋白、血清铁及运铁蛋白饱和度显著增加，总铁结合力减低，骨髓铁染色显示外铁增多，但多不出现环形铁粒幼细胞。
肺含铁血黄素沉积症
肺含铁血黄素沉积症病变特征为肺泡毛细血管反复出血，巨噬细胞吞噬血红蛋白后形成大量含铁血黄素沉积在肺泡间质，造成局部铁过多。但是，患者骨髓造血铁是缺乏的，常引起缺铁性贫血，血清铁及运铁蛋白饱和度均减低，与SA和血色病不同。
先天性运铁蛋白缺乏症
遗传性无（或低）运铁蛋白血症亦称先天性运铁蛋白缺乏症,是由于人血清运铁蛋白（serumtransferrin，sTRF）基因缺陷导致患儿血循环中缺少或缺乏运铁蛋白(transferrin，TRF)的一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，人TRF基因位于第3号染色体长臂区带（3q21-25），基因全长33.5kb,由17个外显子和16个内含子组成。
年Heilmeyer等首先对此病作了描述，此后在捷克、墨西哥和日本有少数病例发现。该病的主要症状包括：①慢性贫血，表现为严重的低色素小细胞性贫血；②肝、脾肿大，可见严重的肝硬化及巨脾，其严重状况与体内铁沉积程度相关；③血清TRF浓度极低或无血清TRF(0～0.39g/L)，血浆蛋白电泳β球蛋白降低；④血清铁和总铁结合力降低,但铁蛋白明显升高。患者的起病年龄多在学龄前期或学龄期，可因血色素沉积症或心力衰竭而早期死亡，预后不良。
先天性运铁蛋白缺乏症患者的肠黏膜细胞内并非缺乏黏膜TRF(mucosaltransferrin，mTRF)，故患者对铁的吸收无明显异常。由于决定铁的吸收与血清TRF浓度有关，血清TRF浓度低，铁的吸收明显增加，主要是增加转运(从黏膜到血浆)。肝内铁过量主要是因肠道铁吸收明显增加，铁的吸收是特异性的，并不是肠道通透性的增加(其他金属如钴的吸收并不增加)，吸收的铁快速选择性地沉积在肝、脾,导致肝、脾肿大。
幼红细胞合成血红蛋白需依赖功能完整且可利用的运铁蛋白，血清TRF缺乏可造成骨髓造血原料铁缺乏，影响血红蛋白的合成,导致小细胞低色素性贫血。本病自幼出现慢性小细胞低色素性贫血，而总铁结合力极低，骨髓表现为缺铁（实质性器官铁沉积），也易与SA鉴别。
铅中毒
血中90％以上的铅与红细胞结合，主要与细胞膜、低分子蛋白及血红蛋白分子结合。慢性铅中毒主要影响造血系统，抑制ALA脱水酶、血红素合成酶及抑制粪卟啉原Ⅲ转变为原卟啉原Ⅲ，结果使血红素合成障碍，铁利用不良，铁粒幼细胞增加，铁粒增多、增粗，甚至出现RS和铁粒红细胞（图1），血清铁浓度升高。
图1铅中毒患者形态学
除严重铅中毒外，一般铅中毒的形态学特点为外周血点彩红细胞和多染性红细胞增多（a）；骨髓有核红细胞增生旺盛，但缺乏明显的病态改变（b），铁染色铁粒幼细胞增多甚至出现环形铁粒幼细胞和铁粒红细胞（c），骨髓切片造血细胞增多，不见明显的病态形态（d），而组织铁染色显示巨噬细胞铁明显增加（e）
铅还影响红细胞中的核糖核酸，致使合成珠蛋白的核糖核酸相对过多，并聚集成点彩颗粒，干扰珠蛋白的合成。铅可抑制红细胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，使红细胞内K+逸出，致细胞膜崩溃而溶血。铅还可使红细胞机械脆性增加，亦为溶血原因。铅中毒的主要临床表现为小细胞低色素性贫血，慢性中毒的神经系统症状（如疲倦、食欲减退、腹痛、便秘、头痛、视力障碍等），严重时可有抽搐及昏迷。
因此，慢性铅中毒的血液学异常属于铁负荷性贫血，部分患者可符合SA诊断中RS的标准。密切结合病史（有无铅接触史）、临床表现及有关实验室检查是鉴别诊断中明确病因的主要项目。
地中海贫血
地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或缺陷，导致一种或几种珠蛋白链合成减少或缺如而引起的一组遗传性溶血性贫血。基因异常越严重，贫血亦越严重。该病多表现为小细胞低色素性贫血，易见靶形红细胞。与铁代谢密切有关的是β地中海贫血。有研究表明中间型β地中海贫血患者体内铁调素（Hepcidin）明显不足。
目前已知铁调素能抑制肠道对铁的吸收，因此当其缺乏时，铁的动态平衡被破坏，肠道对铁的吸收增加。重型β地中海贫血患者，铁调素减少不明显，也认为有肠道铁吸收增加，但程度无中间型显著。贫血严重患者需要输血治疗，这进一步加重了铁负荷。
骨髓检查为无效造血和铁粒幼细胞增多，铁粒粗大，网织红细胞增高，属于铁负荷性贫血。地中海性贫血虽易见病理性铁粒幼细胞，但不见或少见RS。此外，地中海贫血的地域性分布和患者常有的特殊面容，以及珠蛋白肽链和血红蛋白构成的异常，通过检查都可与SA作出鉴别诊断。
巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血是由于DNA合成障碍引起的一组贫血。体内叶酸和（或）维生素B12缺乏导致细胞DNA合成障碍，致使细胞分裂周期中的S期延长，分裂周期破坏，产生细胞巨变现象。细胞成熟迟缓，同时伴无效造血和溶血，多数患者血三系减少，常伴有铁利用不良，骨髓可染铁示细胞内、外铁增加或正常，铁粒幼红细胞铁粒增粗、增多，甚至可以检出RS，但其明显巨（幼）变的形态学和不见或少见RS等与SA有着明显的不同特征。
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血是因物理、化学、生物或其他不明因素导致造血干细胞受损、造血微环境缺陷或引起细胞免疫机制异常，病理变化的主要特征是红髓被脂肪组织替代，导致全血细胞减少，进行性贫血、出血和继发感染。
患者以青壮年居多，男性多于女性。再生障碍性贫血患者是铁过多的高危人群，可以通过IL-6低表达、高水平红细胞生成素、贫血低氧等不同途径导致铁调素低表达，从而促进肠道对铁的吸收及巨噬细胞内铁的释放。
部分病人还需要反复输血，而输血及高输血量明显增加了铁过多的风险。患者表现血清铁增高，运铁蛋白饱和度升高，骨髓铁染色可见细胞内外铁增加，铁粒幼细胞增多，铁粒增粗、增多，但其异常的程度和形态学的改变与SA不同。
其他
急性白血病时，由于白血病细胞异常增生使幼红细胞生成障碍，铁利用不良，可见部分患者骨髓细胞内外铁增加，铁粒幼细胞增多。另外，化疗药物治疗、经常输血或合成血红蛋白酶活性下降，也可造成铁粒幼细胞的增多。除了RARS的其他类型MDS也常伴有细胞外铁和铁粒幼红细胞的增多，铁粒增粗、增多（病理性铁粒幼红细胞）。个别原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）的RS15%，此时原始细胞增多的诊断价值大于并涵盖了RS，已归类于RAEB而不是RARS。
下期预告，感想谈16——形态学与科研。
原来预告的感想谈——血液肿瘤类型与诊断梳理，延后上传。
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